Investigação e desenvolvimento do Medicamento
2. Génese do medicamento
Sumario:
¾
Ciclo de vida do medicamento
¾ Fase de investigação e
desenvolvimento de medicamentos
¾
Fase de registo do medicamento
¾
Fase de
comercialização do medicamento
Medicamentos
de Origem Animal
- Hormônios:
Muitos hormônios, como a insulina, originalmente derivavam do
pâncreas de porcos e bois. Embora atualmente a insulina recombinante seja
mais comum, ainda existem medicamentos derivados de fontes animais.
- Anticoagulantes:
A heparina, um anticoagulante, é frequentemente extraída de
intestinos de porcos.
- Vacinas:
Algumas vacinas são produzidas utilizando componentes de organismos
animais, como o uso de ovos para a produção da vacina contra a gripe.
- Terapias
com anticorpos: Anticorpos monoclonais são frequentemente
desenvolvidos a partir de camundongos, utilizados em muitas terapias para
doenças como câncer e doenças autoimunes.
Toxinas e
venenos
Outro caso é a aplicação de toxinas e venenos produzidos por plantas e animais, como a utilização de veneno de animais peçonhentos (cobra jararaca) como base para o desenvolvimento do captopril, medicamento antihipertensivo. O “curare”, veneno para imobilizar as presas nas caçadas, possibilitou o desenvolvimento de relaxantes musculares(4).
Teprotide, precursor do captopril
Medicamentos
de Origem Vegetal
As partes
de plantas são raízes, caules, folhas, flores, frutos, sementes; e produtos do
seu metabolismo (ex. óleos essenciais, óleos gordos, ceras, amidos, gomas,
produtos resinosos).
- Alcaloides:
Compostos como a morfina (derivada da papoula do ópio) e a quinina
(derivada da casca da árvore de quina) são exemplos de alcaloides usados
no tratamento da dor e da malária, respectivamente.
Papaver somniferum 
- Flavonoides:
Encontrados em várias plantas, esses compostos têm propriedades
antioxidantes e anti-inflamatórias. O extrato de ginkgo biloba é
usado para melhorar a circulação e a memória.
- Fitoterápicos:
Muitas plantas são utilizadas na medicina tradicional, como a arnica
para contusões e o ginseng para aumentar a energia.
Medicamentos
de Origem Microbiana
Os medicamentos de origem microbiana são substâncias produzidas por microrganismos, como bactérias, fungos e actinobactérias, que têm propriedades terapêuticas.
§
Vacinas: Muitas vacinas são desenvolvidas a partir de
microorganismos atenuados ou inativados, como a vacina contra a poliomielite,
que pode ser feita com poliovírus atenuados.
Antibióticos
¾ Penicilina: Descoberta por Alexander Fleming, é um dos primeiros antibióticos usados no tratamento de infecções bacterianas. A penicilina (produzida pelo fungo Penicillium chrysogenum).
Penicilin G Benzilpenicilin
¾ a estreptomicina (produzida pela bactéria Streptomyces griseus)
¾ Cefalosporinas: são uma classe de antibióticos que têm sua origem em fungos do gênero Cephalosporium. Isolado pela primeira vez em 1945 a partir de um fungo encontrado em águas da costa da cidade de Cephalonia, na Grécia. A descoberta inicial foi feita pelo microbiologista italiano Giuseppe Brotzu, que observou que o extrato do fungo possuía atividade antibacteriana. As cefalosporinas são estruturalmente semelhantes à penicilina, mas possuem um espectro de atividade mais amplo e uma maior resistência à degradação por algumas β-lactamases.
Cefalosporin
¾ Tetraciclina: Antibiótico produzido por Streptomyces, usado para tratar diversas infecções bacterianas.
Antifúngicos
¾ Griseofulvina: Um antifúngico utilizado para tratar infecções de pele causadas por fungos.
¾ Caspofungina: Um antifúngico que é frequentemente usado no tratamento de infecções fúngicas graves.
Antivirais
¾ Acyclovir: considerado um fármaco sintético, sua descoberta foi influenciada por substâncias obtidas de vírus.
Agentes Antitumorais
¾ Doxorubicina: Um antineoplásico que pode ser derivado de microrganismos, utilizado no tratamento de vários tipos de câncer.
Antidislipidemico
¾ Lovastatina: um medicamento derivado de Aspergillus terreus, usado para reduzir o colesterol no sangue. Pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da HMG-CoA-redutase.
Imunossupressores
¾ Ciclosporina: Produzida pelo fungo Tolypocladium inflatum, é usada para prevenir a rejeição em transplantes de órgãos.
Medicamentos
derivados de produtos naturais marinhos
Os produtos naturais marinhos têm vindo a ser o foco de grande atenção para os investigadores devido à grande variedade de compostos. Actualmente já existem 4 fármacos relacionados a substâncias de origem marinha em uso clínico - como anticâncer [ara-C (Citarabina®) e trabectedina (Yondelis®)], antiviral [ara-A (Vidarabina®)] e analgésico neuropático [ziconotídeo (Prialt®)](5).
§ Antibióticos/Antivirais/Anticancerígenos: Compostos como a spongistatina e a didemnin são derivados de esponjas marinhas e têm mostrado actividade contra células cancerígenas e microrganismos patológicos. Por exemplo, a didemnin/didemnicina do grupo das cyclohexadepsipeptides, isolada de uma tunicada Trididemnum, possui propriedades antivirais e anticancerígenas. A Spongistatina 1 e sua análoga a Spongistatina 2 demonstraram ser ativas contra tumores quimioresistentes, incluindo melanomas humanos de pulmão e cólon.
§ a trabectedina, que é derivado de uma tunicada do Mar do Caribe, foi aprovada para uso em câncer, mostrando eficácia contra alguns tipos de tumor.
2.1. Ciclo de vida do medicamento
2.1.1. Fase de investigação e desenvolvimento
2.1.2. Fase de registo do medicamento
2.1.3. Fase de comercialização
Investigação e desenvolvimento do medicamento
O desenvolvimento de um novo fármaco passa obrigatoriamente pelas
etapas/fases pré-clínica e clínica.
Considerando as etapas da pesquisa experimental e da pesquisa clínica, o
tempo total de desenvolvimento de um novo medicamento pode ultrapassar 10 anos.
Podemos dizer que de cada 10.000 moléculas testadas, apenas uma se torna um
medicamento que será comercializado(6).
1. Pesquisa experimental ou fase pré-clínica: Antes de começar os testes em seres humanos, os pesquisadores realizam testes em células e em animais.
Podem-se identificar compostos promissores pela triagem de centenas ou
milhares de moléculas por atividade biológica. Em outros casos, o conhecimento
da fisiopatologia molecular específica de diversas doenças permite o desenho
racional de fármacos pela modelação computadorizada ou pela modificação dos
agentes farmacêuticos existentes.
Também ocorre nesta fase: Estudos de desenvolvimento
galénico para obter forma farmacêutica mais adequada. Com o objectivo de conceber um medicamento de
qualidade e o respetivo método de fabrico.
Desenvolvimento farmacêutico ou galénico
1. Pré-formulação: Propriedades físicas e químicas fundamentais de um
fármaco, isolado ou associado a diversos excipientes.
Aqui temos que ter em conta a caracterização química (molécula), física (partícula) e mecânica (conjunto de partículas) do fármaco
Caracterização química
- Identificação,
estrutura e pureza do composto
- Perfil de
impurezas
- Humidade e/ou
solvatos
- Ponto de fusão
- Constante de
dissociação
- Coeficiente de
partilha
- Solubilidade
- Estabilidade
•
No estado
sólido
•
Em função
do pH
•
Na
presença de excipientes
Actividade
Caracterizar a química das substâncias activas ao lado, nos aspectos
seguintes:
- Fórmula molecular
- Fórmula de
estrutura
- Massa molecular
- Espectro de
ultravioleta
- Solubilidade
- Incompatibilidades
- Estabilidade
Distribuição por farmaco
i: Metronidazol
ii: Clotrimazol
iii: Indometacina
iv: Varfarina
v: Captopril
vi: Oxitetraciclina
Bibliografia recomendada: Farmacopeia Portuguesa 9, MartinDale,
PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
Aula pratica:
Realizar ensaios para Identificação e Solubilidade.
2. Formulação: Concepção de uma fórmula adequada (incluindo matérias
primas, processos, etc.), apresentada numa forma farmacêutica conveniente.
2. Formulação: Concepção de uma fórmula adequada (incluindo matérias
primas, processos, etc.), apresentada numa forma farmacêutica conveniente.
Excipientes e substancia activa: A aceitação
do doente e requisitos específicos do princípio ativo são fatores a considerar
no desenvolvimento de uma forma de administração adequada. Os excipientes constituem
a maior parte do volume de um medicamento e servem para incorporar a substância
activa. Vejamos p.ex., o amido de milho ou a lactose são utilizados em
comprimidos, enquanto que nas pomadas são utilizadas emulsões água-óleo.
Forma farmacêutica: A forma de administração também influencia a absorção, a disponibilidade da substância activa e o efeito terapêutico de um medicamento. Determina como a substância activa é absorvida no organismo, onde e em que dosagem é libertado e o tempo que demora a ser absorvido. Também deve garantir que o doente conseguirá dosear o medicamento em segurança e o manipular facilmente.
Nota: Todos os
medicamentos, incluindo os medicamentos genéricos e biossimilares, devem ser
produzidos de acordo com as diretrizes de Boas Práticas de Fabrico (BPF), antes
de serem administrados em seres humanos.
Fase seguinte? Os compostos que parecem efetivos e seguros são
candidatos aos estudos em seres humanos.
2. Pesquisa clínica: Nesta fase o objetivo principal é testar a segurança
e a eficácia deste novo medicamento em seres humanos.
Tabela 1 - Fase Clínica de desenvolvimento de um novo
medicamento - Resumo
|
Fases |
Número de participantes de
pesquisa |
Tempo de duração |
Objetivos |
|
I |
Pequenos grupos de participantes
de pesquisa (20-100) |
Vários meses |
Segurança, avaliação preliminar. |
|
II |
Número limitado de participantes
de pesquisa (100-300) |
Vários meses até 2 anos |
Eficácia, definição da dose
eficaz. Em paralelo, a segurança. |
|
III |
Grandes e variados grupos de
participantes de pesquisa (500-3000) |
1 a 4 anos |
Segurança, eficácia comparativa,
risco/benefício. Aumenta-se o número de pacientes. Tem a intenção de registrar o novo
medicamento. |
|
IV |
Milhares de participantes de
pesquisa |
Vários anos |
Farmacovigilância. Promover
experiência com o produto, avaliar novas indicações para os mesmos. |
Descrição - Fase Clínica de desenvolvimento de um novo medicamento(7)
A fase 1 avalia a segurança e a toxicidade em seres
humanos. Diferentes quantidades do composto são administradas para um número
pequeno de voluntários jovens, sadios, para determinar a dose em que a toxicidade surge
primeiro.
A fase 2 determina se o composto é ativo contra a
doença-alvo, grupo restrito de doentes. O composto é administrado para tratamento ou prevenção da doença-alvo.
Um objetivo adicional é a determinação de uma faixa dose-resposta adequada.
A fase 3 avalia os efeitos do fármaco em populações
maiores e mais heterogêneas (frequentemente centenas a milhares de pessoas), em
uma população mais heterogênea, na tentativa de reproduzir o uso clínico
proposto para o fármaco. Essa fase também compara o fármaco com tratamentos
existentes, placebo ou ambos. Os estudos podem envolver muitos médicos e
múltiplos locais de pesquisa. Os propósitos são verificar a eficácia e detectar
os efeitos — bons e ruins — que possam não ter sido observados durante as fases
1 e 2.
Registo do medicamento
Quando forem coletados dados suficientes para justificar e solicitar a
aprovação do fármaco, uma nova solicitação (NDA, New Drug Application) deve ser
submetida a FDA (nos EUA p.ex.).
Em Moçambique: Para um medicamento ser introduzido no mercado é
necessário possuir uma Autorização de Introdução no Mercado (AIM). A AIM
assegura três requisitos fundamentais:
§ Qualidade
§ Segurança
§ Eficácia
Procedimento Nacional
§ AIM (Entidade
Responsavel: ANARME.IP – Autoridade Nacional Reguladora do Medicamento).
Antigamente representado por Departamento Farmaceutico.
Decreto n.º 115/2020:
§ Aprova o Estatuto Orgânico da Autoridade Nacional
Reguladora de Medicamento, Instituto Público, abreviadamente designada por
ANARME, IP
§ A ANARME, IP, actua nos seguintes domínios:
§ dos medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de
saúde para uso humano;
§ dos processos de investigação, registo,
importação/exportação, armazenamento, distribuição, transporte, controlo de
qualidade, comercialização, prescrição, dispensa, utilização e regime de preços
dos produtos descritos na alínea anterior;
Fase de Comercialização
A fase 4 (vigilância pós-comercialização, farmacovigilância)
ocorre depois de o medicamento ser aprovado e comercializado e pode incluir
estudos formais, juntamente com relatórios contínuos dos efeitos adversos. A fase 4 tipicamente compreende
populações maiores e períodos de tempo mais longos do que as fases 1 a 3, o que
ajuda a detectar efeitos adversos incomuns ou que aparecem lentamente e que não
podem ser reconhecidos em estudos menores, mais curtos. Além disso, o uso real
dos fármacos não se limita aos pacientes que preenchem os critérios de
elegibilidade rigorosos usados nos ensaios clínicos; o fármaco tende a ser
usado em pacientes com maior risco de efeitos adversos. Com frequência, são
estudadas subpopulações especiais (p. ex., gestantes, crianças e idosos).
Alguns fármacos aprovados após a fase 3 foram retirados do mercado após
o reconhecimento de efeitos adversos graves terem ocorrido na fase 4.
Por exemplo: A talidomida começou a ser comercializada no fim dos anos
1950 como uma “droga mágica” contra náuseas, dores de cabeça e insônia. Era
especialmente indicada para gestantes porque combateria o enjoo da gravidez. Nos primeiros anos de uso,
enquanto o laboratório alemão atestava a segurança do medicamento, registrou-se
o nascimento de milhares de crianças com múltiplas malformações graves. A
principal delas é a focomelia, uma atrofia congênita dos braços e das pernas
que faz com que os membros sejam mais curtos e, frequentemente, deformados. O
laboratório foi julgado e condenado a pagar pensões indenizatórias para todas
vítimas, durante toda a vida.
§
Actividades
de marketing (publicidade aos medicamentos)
§
Actividades
desenvolvidas pelas autoridades competentes (Licenciamento, Inspecção,
Comprovação da qualidade e Farmacovigilância)
§
Prescrição
e dispensa de medicamentos
§
Utilização
e consumo dos medicamentos
§
Actualização
da documentação de registo, através dos pedidos de alterações e de renovação da
AIM
§
Continuação
da investigação e desenvolvimento de novas formas terapêuticas e novas
indicações (prolongamento do tempo da patente)
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