HIDRÓLEOS

Formas farmacêuticas liquidas obtidas por dispersão molecular

HIDRÓLEOS

Objectivos

§  Classificar os hidróleos

§  Descrever procedimentos de preparação

§  Apresentar exemplos de formulações 

Os hidróleos compreendem as soluções simples e extractivas cujo solvente é a água, constituindo as primeiras o tipo de forma líquida mais utilizada e difundida para a administração de medicamentos.

A preferência dada às soluções simples[1], como forma farmacêutica líquida, justifica-se porque asseguram uma dosagem rigorosa do medicamento, pois cada fracção administrada representa uma parte alíquota do total, além de que originam uma acção terapêutica mais pronta, visto que os fármacos em solução são absorvidos muito rapidamente.

Inconvenientes: o sabor das drogas torna-se mais pronunciado quando dissolvidas; a possibilidade de alteração é muito maior, pois as reacções químicas, sobretudo as de natureza hidrolítica e oxidativa, processam-se mais facilmente em meio aquoso; a água constitui um óptimo meio para o desenvolvimento de microrganismos; as soluções, pelo seu volume geralmente considerável e pela sua fluidez, constituem uma forma medicamentosa menos transportável que as preparações concentradas ou sólidas.

1.1. HIDROLITOS/SOLUÇÕES

Os hidrolitos são, pois, soluções aquosas simples.

Preparação dos Hidrolitos

Várias vezes não existe qualquer dificuldade na preparação de uma solução, pois desde que o soluto seja solúvel na água, na concentração pretendida, basta, em geral:

o   reduzir, previamente, a pequenos fragmentos, caso a substância se apresente em grandes massas cristalizadas, e

o   adicioná-la, depois, a cerca de dois terços do volume total do solvente,

o   agitar, seguidamente, a mistura, para facilitar a dissolução;

o   no fim, ajusta-se o volume ou o peso pretendidos, filtrando-se a solução por papel ou por algodão hidrófilo adaptado a um funil. Para a filtração de soluções preparadas em quantidades industriais exige o uso de dispositivos apropriados, como filtros prensa.

Porem, por vezes, prescreve-se uma solução aquosa de determinada substância em concentração que ultrapassa o respectivo coeficiente de solubilidade na água. Em tais circunstâncias, a preparação só poderá fazer-se, como é evidente, utilizando um derivado hidrossolúvel, caso seja possível obtê-lo, solubilizando a substância à custa de agentes complexantes, de tensioactivos ou, ainda, sempre que isso seja permissível, adicionando à água outros solventes.

Factores que influenciam a dissolução de um sólido num líquido: três elementos principais há a considerar:

o   o estado de divisão do corpo a dissolver, a agitação do solvente e a temperatura deste.

Caso a substância se apresente em grandes massas cristalizadas, reduzir, previamente, a pequenos fragmentos. Quando se pretende obter grandes volumes de solução recorre-se ao uso de agitadores, ou varetas para pequenos volumes.

Substâncias solúveis em água

Entre as substâncias prescritas que são facilmente solúveis na água: acetato de potássio, ácido cítrico, brometos de amónio e de potássio, citrato de potássio, cloretos de amónio, de cálcio, de potássio e de sódio, iodetos de potássio e de sódio, sulfato de magnésio.

Substâncias menos solúveis: o bórax, o ácido bórico, o alúmen, o clorato de potássio e o fosfato de sódio, dissolvem-se lentamente. Em tais casos o composto a dissolver deve ser reduzido a pó e triturado, seguidamente, no almofariz, com sucessivas porções de água, até completa dissolução, após o que se perfaz a quantidade de solução exigida

Acção da temperatura. Desde que o soluto tenha um calor de dissolução positivo, e isso é o que geralmente se verifica, o aquecimento do solvente facilitará a sua dissolução.

No entanto, tal aquecimento não deve ser feito indiscriminadamente, pois o calor decompõe numerosas substâncias (bicarbonatos, por exemplo), altera as águas destiladas, usadas, por vezes, como solvente, além de poder originar perdas de certos princípios activos se estes forem voláteis ou gasosos.

Preparação de soluções líquido-líquido

A preparação deste tipo de soluções não oferece qualquer dificuldade se o soluto e o solvente forem miscíveis nas concentrações pretendidas. É, no entanto, de boa prática que:

o   o líquido que constitui o soluto deve ser adicionado a uma parte do solvente e que o restante deste seja utilizado para lavar o recipiente com que se mediu ou em que se pesou aquele, juntando-se estes líquidos de lavagem à solução, após o que se perfaz a quantidade prescrita[2].

Classificação dos Hidrolitos/Soluções

I. Soluções contendo um único princípio activo.

II. Soluções saturadas.

III. Soluções com um ou mais agentes correctivos.

IV. Soluções obtidas por reacção química.

V. Soluções contendo vários princípios activos.

Formulários de preparação

I. Soluções contendo um único princípio activo.

SOLUÇÃO DE ACIDO BORÏCO F. P. IV Agua Bórica ..

Ácido bórico............................................ 30 g

Água destilada fervente .......................... 970 g

Dissolva; filtre.

USOS: Em aplicações locais, devido às suas propriedades fracamente antissépticas.

Esta solução deve preparar-se com ácido bórico cristalizado e não em pó, uma vez que este tem tendência para flutuar à superfície da água.

A solução de ácido bórico altera-se com frequência por desenvolvimento de fungos e por isso deve ser preparada em pequenas porções e conservada em frascos bem rolhados.

 

SOLUÇÃO DE PERÓXIDO DE HIDROGÉNIO F. P. IV Água Oxigenada

A F. P. IV não indica o modo de preparação desta solução, especificando, no

entanto, que deve conter entre 3 e 3,3 % de H2O2, doseado do seguinte modo:

«Dilua 10 ml de solução em tanta água quanta baste para que o produto perfaça 100 ml e a 10 ml do líquido ajunte igual volume de ácido sulfúrico diluído e solução decinormal de permanganato de potássio ate que ele adquira cor rósea. Calcule a percentagem multiplicando o número de ml gastos da solução de permanganato por 0,170».

A solução de peróxido de hidrogénio a 3 % liberta aproximadamente 10 vezes o seu volume de oxigénio à pressão e temperatura normais.

USOS: Externamente, como antïsséptico.

Conservação: Deve ser conservada cm recipientes incompletamente cheios, rolhados e mantidos em lugar fresco!

 

c) SOLUÇÃO DE FENOL (Sol. de ácido fénico ou água fénica - antisséptico)

Fenol líquido………………… 22 g

Água destilada …………… 978 g

Misture.

(desenvolvimento de fungos)

Obtenção do fenol líquido:

100 p. fenol (45 °C) + 10 p.água (p/p)

 

 

II. Soluções saturadas.

Recorde-se: Concentração = coeficiente de solubilidade do soluto a uma dada temperatura

SOLUÇÃO DE HIDRÓXIDO DE CÁLCIO F. P. IV Agua de Cal

Óxido de cálcio..................,..,,,……..,..,.. 20 g

Água destilada...................................... 2000 g

Hidrate o óxido de cálcio em vaso de louça com 50 g de água adicionada a pouco e pouco; ajunte mais 950 g de água, agite repetidas vezes, deixe em repouso durante 2horas, decante rejeitando o líquido[3]; adicione ao resíduo o resto da água.

Guarde em frasco rolhado. Filtre só na ocasião do emprego.

Uso: Internamente, como antidiarreico, na dose de 10 a 15 g, sob a forma de loção; externamente, utiliza-se como tópico, misturada aos óleos (linimento óíeo-calcáreo), em casos de queimaduras e em certas dermatites.

 

Preparação de soluções saturadas

(A) Solubilidade desconhecida

Prepara-se uma solução saturada aquecendo o solvente e juntando-lhe, depois, quantidades sucessivas de soluto, agitando sempre, até que este não se dissolva.

A mistura é deixada arrefecer à temperatura ambiente antes de proceder-se à filtração, sendo evitada a formação de uma solução sobressaturada devido à presença do sólido

insolúvel.

(B) Solubilidade conhecida

            I – Substâncias pouco solúveis

            Ex: 1 g de ác.bórico dissolve-se em 25,6 ml de água

Para preparar 50 ml: 50/25,6 = 1,96 g de ácido bórico

 

            II – Substâncias muito solúveis

            Ex: preparar 50 ml de solução saturada de iodeto de sódio

Solubilidade: 1 g de NaI dissolve-se em 0,6 ml de água

Logo: 83,3 g de NaI para 50 ml de água (grande disperdício de substância)

 

 

III. Soluções com um ou mais agentes correctivos.

O uso de agentes correctivos destina-se a conseguir um dos seguintes objectivos:

a) Tornar a solução mais compatível com o meio fisiológico em que será aplicada.

b) Promover a dissolução na água de um fármaco muito pouco solúvel ou insolúvel neste solvente.

c) Evitar o desenvolvimento de microrganismos na solução.

d) Assegurar urna estabilidade conveniente da substância dissolvida, retardando ou impedindo a sua hidrólise ou oxidação.

e) Concorrer para a aceitação do medicamento pelo paciente, camuflando, na medida do possível, o cheiro e ou o sabor desagradáveis característicos de alguns fármacos e melhorar a apresentação do medicamento.

Por exemplo (correctivos do pH): os electrólitos fracos de carácter ácido exigem um pH alcalino para a sua solubilização na água. É o que acontece, por exemplo, com os ácidos gordos com mais de cinco átomos de carbono, com vários ácidos aromáticos, com as sulfamidas e os barbitúricos. Por sua vez, vários compostos contendo na sua molécula um átomo de azoto com propriedades básicas, como os alcalóides, as aminas simpaticomiméticas e os anestésicos locais, entre tantas outras substâncias, apenas se dissolvem na água se o pH for ácido. O ajuste do pH das soluções medicamentosas não é, porém, feito exclusivamente com o fim de se evitar a hidrólise dos fármacos que nelas figuram, muitas vezes um pH determinado pode retardar a oxidação de várias substâncias, tantas vezes manifestada pela alteração das respectivas cores, impedir a precipitação de certos compostos e outras alterações.

SOLUÇÃO DE IODO, IODETADA F.P. IV

Iodo .................................................................. 5 g

lodeto de potássio .......................................... 10 g

Água destilada, q.b.p....................................... 100 ml

Dissolva.

Equivale à Solução de Lugol.

O iodo dissolve-se na água devido à presença do iodeto de potássio, com o qual forma poli-iodetos, principalmente KI3.

Emprego: É uma solução com propriedades anti-sépticas, usada em colutórios

LIMONADA CITRO-MAGNÉSICA F.P. IV

Limonada de Citrato de Magnésio

Ácido cítrico ................................................... 100 g

Magnésia alva .................................................. 60 g

Xarope de casca de limão.............................. 150 g

Água ................................................................ 700 g

Dissolva o ácido na água, adicione a magnésia; quando o líquido estiver transparente,

ajunte o xarope; filtre.

Querendo tornar esta preparação uma bebida gasosa basta substituir, na fórmula respectiva, l g de magnésia por igual quantidade de bicarbonato de sódio. Este, porém, só deve ser adicionado à limonada quando ela estiver acondicionada no recipiente em que vai ser dispensada, devendo-se rolhá-lo imediatamente para se evitar perda de gás.

 

SOLUÇÃO DE FENOBARBITAL

' ï " J ' , . " , ! , . .

Fenobarbital sódico.......................................... 15g

Propilenoglicol.................................................. 60 g

Água destilada, q.b.p....................................... 100 ml

Os barbitúricos apenas são solúveis na água quando sob a forma de sais. Estes, porém, são facilmente hidrolisados cm meio aquoso e para atenuar essa reacção substitui-se 60 % da água por propilenoglicol.

A água destilada na preparação desta solução deve ser previamente fervida, para eliminar o CO2 nela dissolvido que poderá decompor o fenobarbital sódico, precipitando, assim, o barbitúrico.

 

Descrição de agentes correctivos

1. Correctores do pH
2. Anti-hidrolíticos
3. Solubilizantes
4. Solubilização em misturas de água com um ou mais líquidos
5. Anti-oxidantes
6. Conservantes
7. Correctivos da cor
8. Correctivos do aroma e do paladar

 

Importância do pH:

•       Dissolução da substância na concetração pretendida

•       Estabilidade química e farmacodinâmica

•       Prevenção do desencadeamento de fenómenos irritativos provocados por certos fármacos

•       Obtenção do efeito terapêutico desejado

•       pH das soluções parenterais, nasais, oftálmicas

a)     Relação de pH e Solubilidade

§  Eletrólitos fracos exigem um pH contrario para a sua solubilização na água: Ácidos → pH alcalino  e Bases → pH ácido

§  Exemplos: alcalóides, sulfamidas, barbitúricos.

b) pH e estabilidade química e farmacodinâmica dos fármacos

• Hidrólises (dependem da temperatura, catalisador, pH)
• Oxidações (alterações de cor)
• Precipitações
• Outras alterações que inactivam as soluções:

-       vit. B1 estável a pH 4

-       Vit. B2 estável a pH < 5

-       Vit. B12 mais estável a pH 4,5 – 5

-       Vit.C estável pH 5-6 (destrói-se a pH 7)

-       Adrenalina, entre outras

c) pH e o efeito terapêutico

•       Soluções administradas PER OS(boca): não há necessidade de acertar o pH

            - tampões: acetato de sódio/ác.acético (inócuos)

•       Soluções de USO CUTÂNEO

            - pH alcalino são inactivas e favorecem o desenv.microbiano

            - soluções auriculares – pH 5-7

2. Anti-hidrolíticos

Estes evitam a hidrólise em meio aquoso

a)     Agentes anti-hidrolíticos: propilenoglicol, glicerina, solução de sorbitol (10-20% até 60%)

b)    Formação de complexos moleculares (benzocaína + cafeína)

c)     Agentes tensioativos aniónicos (hidrólise alcalina)

d)    Agentes tensioativos catiónicos (hidrólise ácida)

3. Solubilizantes

Processos de solubilização:

3.1. Introdução de radicais hidrófilos

3.2. Ajustamento do pH

3.3. Formação de complexos moleculares hidrossolúveis

3.4. Adição de tensioativos

3.5. Uso de misturas aquosas de um ou mais solventes

Descrição dos processos

3.3. Formação de complexos moleculares hidrossolúveis

Solubilização

-       Hidrotropia (movimento na direcao certa/contraria da agua, Ȋ solub. de subs. hidrofobas)

-       Formação de complexos

Exemplos

-       Ácido bórico / glicerina (hidrotropo)

-       Cafeína / salicilato de sódio

-       Teobromina / acetate de sódio

-       Teofilina / etilenodiamina

Ligações para Formação de complexos:

-       Intermoleculares

-       Hidrogénio

-       Van der Walls

NB. Muitos complexos NÃO ATRAVESSAM as membranas, isto gera INACTIVIDADE terapêutica. Idealmente deve: Complexo → s.a. livre   s.a. Livre → sangue 

• A complexação pode aumentar a ABSORÇÃO se aumentar a SOLUBILIDADE da substância ativa.
• Alguns complexos podem atravessar membranas biológicas → aumento da actividade biológica

Exemplos: ferro / ácido cítrico

                ferro / EDTA

3.4. Adição de tensioativos

Os tensoativos, também chamados de surfactantes, são compostos anfifílicos, orgânicos ou organometálicos que formam colóides ou micelas em solução; estas moléculas possuem regiões distintas e características como hidrofóbicas e hidrofílicas. Como nestas substâncias apenas a polaridade das diferentes regiões varia enormemente, as mesmas são também denominadas de moléculas anfipáticas, heteropolares ou polar-não polares. Um tensoativo típico possui a estrutura R-X, onde R é uma cadeia de hidrocarboneto variando de 8-18 átomos (normalmente linear) e X é o grupo cabeça, polar (ou iônico). Dependendo de X, os tensoativos podem ser classificados como não-iônicos, catiônicos, aniônicos ou anfóteros.

-       Moléculas anfifílicas: parte hidrófila / parte lipófila

-       Baixa concentração: disposição na interface

-       Concetração micelar crítica (CMC)

-       Solubilização ocorre à CMC

O termo “interface” indica o limite entre as duas fases imiscíveis, e o termo “superfície” indica uma interface onde uma fase é liquida e a outra é gasosa, geralmente ar. A quantidade mínima de trabalho para criar a interface é chamada de energia interfacial livre, medida por unidade de área, quando a tensão superficial entre as duas fases é determinada.

Valores de EHL (equilibrio hidrofilo-lipofilo) e solubilidade em água

Solubilizantes → EHL = 15 – 18

5. Anti-oxidantes

Objetivo: protecção da formulação do processo oxidativo e consequente desenvolvimento de ranço em óleos ou gorduras e/ou inactivação do fármaco. 

Oxidação: processo que leva à formação de radicais livres, desencadeado pelo calor, ar, luz, metais pesados e pH. Leva à decomposição dos compostos com perda da sua função.

Modo de acção:

-       Interrupção da cadeia de radicais livres (ex: α-tocoferol, galhatos)

-       Redução das espécies oxidadas (ex: ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio)

-       Prevenção de oxidação (ex: EDTA, ác.cítrico, cisteína, metionina, glutationa)

Exemplos de Anti-oxidantes para sistemas aquosos

Nome do Antioxidante	Tipo Químico	Aplicações Comuns
Ácido ascórbico (vitamina C)	Hidrossolúvel	Soluções aquosas, injetáveis, cosméticos
Sulfito de sódio / bissulfito	Hidrossolúvel	Soluções injetáveis, oftálmicas
Metabissulfito de sódio	Hidrossolúvel	Preparações parenterais e oftálmicas
Tocoferol (vitamina E)	Lipossolúvel	Cremes, óleos, cápsulas oleosas
BHT (butil-hidroxitolueno)	Lipossolúvel sintético	Pomadas, cremes, soluções oleosas
BHA (butil-hidroxianisol)	Lipossolúvel sintético	Preparações tópicas e cosméticos
Ácido cítrico	Quelante e antioxidante	Soluções orais e injetáveis
EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético)	Quelante	Estabilização de soluções aquosas

 

IV. Soluções obtidas por reacção química.

Solução de Hipoclorito de Sódio F.P. IV .

Cal clorada .............................................1........ 18,5 g

Carbonato de sódio, cristalizado .................... 17,3 g

Bicarbonato de sódio ...................................... 7,6 g

Água ................................................................ 100,0 g

 

V. Soluções contendo vários princípios activos.

SOLUÇÃO DE SULFATOS DE ZINCO E DE COBRE, COMPOSTA

Sulfato de zinco ............................................ 4 g

Sulfato de cobre ............................................ I g

Tintura de açafrão .......................................... lg

Solução alcoólica de cânfora ........................ 10 g

Água destilada ................................................ 984 g

Dissolva os sulfatos cm 500 gramas de água, ajunte a tintura, a solução de cânfora e a água restante; agite, deixe em contacto por 24 horas; filtre. Equivale à Água de Dalibour.

Emprego: É utilizada como anti-séptico e adstringente em compressas e em lavagens.

 

---

[1] Este tratamento constitui uma lavagem do óxido de cálcio e tem por fim eliminar várias impurezas hidrossolúveis nele existentes, tais como carbonatos alcalinos, cloretos, fosfatos, sulfatos, etc. Só após esta lavagem se procede, propriamente, à preparação da solução, adicionando ao resíduo a restante água.

---

[2] Este modo de proceder tem por fim, como é evidente, assegurar que na solução fique a totalidade do princípio activo, pois assim se evitam perdas por aderência às paredes dos vasos de medida, as quais podem tornar-se significativas se o volume de soluto for reduzido ou se este tiver acentuada viscosidade.

---

[3] É costume dividir as soluções farmacêuticas em dois grandes grupos: as soluções simples e as soluções extractivas. As primeiras resultam da dissolução total e completa de uma ou mais substâncias de composição definida. Por seu turno, o segundo grupo compreende todas as soluções obtidas por dissolução parcial de uma droga de composição heterogénea, pelo que o solvente utilizado apenas dissolve alguns constituintes da droga, ficando a maior parte desta por dissolver.