EMULSÕES

 

Estudo das formas farmacêuticas líquidas obtidas por dispersão mecânica.

1—EMULSÕES

A divisão de um líquido em pequenas gotículas só pode realizar-se à custa de um intermédio, o qual terá a dupla finalidade de facilitar a divisão propriamente dita e de manter as gotículas afastadas umas das outras interpondo-se entre elas.

Deste modo, a divisão de um líquido implica a formação de um sistema disperso em que a fase interna ou dispersa será, necessariamente, representada pelo líquido dividido, podendo a fase externa ser um sólido, um líquido ou um gás. Quando, porém, ambas as fases são líquidas, o acto de dispersar uma na outra representa uma emulsificação e pode originar uma forma farmacêutica denominada emulsão.

Emulsão é um sistema heterogéneo constituído por gotículas de um líquido disseminadas no seio de um outro com ele imiscível. De forma mais rigorosa, pode-se compreender que «Emulsão é um sistema heterogéneo constituído, pelo menos, por um líquido imiscível intimamente disperso num outro líquido sob a forma de gotículas, cujo diâmetro, em geral, excede 0,1μm ou  inferior a 1 micrômetro (μm). Tais sistemas apresentam um mínimo de estabilidade, a qual pode ser aumentada pela adição de certas substâncias, como agentes tensioactivos, sólidos finamente divididos, etc.»

 

Vantagens que as emulsões oferecem do ponto de vista farmacêutico

Tornam possível obter uma diluição conveniente de um óleo num líquido não miscível com ele, resultando, por exemplo, o desenvolvimento de fórmulas de emulsões contendo lípidos, hidratos de carbono e vitaminas, que permitem uma alimentação adequada, por via endovenosa, de pessoas altamente debilitadas ou que não possam alimentar-se normalmente.

Por outro lado, existem várias substâncias medicamentosas de gosto tão desagradável que dificilmente são aceites por qualquer paciente, cujo paladar, contudo, se torna perfeitamente aceitável quando apresentadas sob a forma de emulsão.

Em dermatologia também as emulsões são largamente utilizadas permitindo a formulação racional de pomadas de carácter não gorduroso, havendo, por outro lado, factos demonstrativos de que a forma emulsão pode aumentar a actividade de certos agentes terapêuticos quando estes constituem a fase dispersa, o que não é de causar estranheza se pensarmos no extraordinário aumento de superfície a que tais substâncias ficam sujeitas depois de convenientemente emulsionadas.

TIPOS DE EMULSÕES

Só haverá emulsão quando um líquido estiver dividido em pequeníssimos glóbulos no seio de um outro. Teremos, assim, que a fase que se apresenta dividida constitui a fase interna, dispersa ou descontínua, ao passo que o líquido que rodeia as gotículas da fase dispersa recebe o nome de fase externa, dispersante ou contínua.

Além disso, em quase todas as emulsões figura um terceiro componente, denominado agente emulsivo, o qual incorre para tomar a emulsão mais estável, pois interpõe-se entre as fases dispersa e dispersante, retardando, assim, a sua separação, e que constitui a interfase.

Classificamos as emulsões em dois tipos distintos, de acordo com a natureza da respectiva fase dispersa: Emulsões óleo/água (O/A) e água/óleo (A/O)

Determinação dos tipos de emulsões

Dado que existem dois tipos de emulsões, levanta-se muitas vezes na prática o problema de determinar se uma preparação é do tipo O/A ou A/O

Ensaio de diluição

Regra: Sempre que se adicione um determinado líquido a uma emulsão e esta continue a manter-se estável, o líquido adicionado corresponde à sua fase externa.

O ensaio de diluição de emulsão consiste em misturar um pequeno volume desta com igual volume de água. Se a mistura se mantiver inalterada, isto é, desde que não haja separação das fases, conclui-se que estamos em presença de uma emulsão O/A. Do mesmo modo, se a diluição de uma emulsão com óleo permanecer estável, isso significa que ela c do tipo A/O. Este ensaio pode ser feito num tubo ou numa lâmina de vidro, diluindo-se, neste caso, uma gota da preparação com uma ou duas golas de água ou de óleo e observando o resultado de tal mistura ao microscópio. Desde que o líquido adicionado à emulsão corresponda à sua fase externa, haverá apenas um efeito de diluição, não se registando, por isso, separação das fases. Para maior segurança, é recomendável que a emulsão a ensaiar seja sempre diluída com água e com óleo.

Ensaio de condulividade eléctrica

Como os óleos são maus condutores da corrente eléctrica, esta só poderá atravessar uma emulsão quando a água representar a sua fase contínua. De acordo com isto, se tivermos um circuito eléctrico no qual esteja intercalada uma lâmpada e mergulharmos as duas extremidades do referido circuito na emulsão a ensaiar, a lâmpada acenderá caso a emulsão seja do tipo O/A, mantendo-se apagada se for do tipo A/O. Por vezes, a adição de uma pequena quantidade de um electrólito, como o cloreto de sódio, às emulsões O/A aumenta a intensidade do fenómeno se ela tiver sido preparada com agentes emulsivos não iónicos.

Ensaio com corantes

Tal ensaio permite a identificação do tipo a que pertence uma emulsão pela diferente distribuição de um determinado corante pelas duas fases que a constituem. Assim, se misturarmos um corante hidrossolúvel corn uma emulsão e esta corar uniformemente, é evidente que a fase contínua será, neste caso, representada pela água, e a emulsão pertencerá ao tipo O/A. Do mesmo modo, um corante lipossolúvel que origine uma coloração uniforme indica que a preparação será do tipo A/O.

Se este último corante apenas tingir pequenos glóbulos dispersos num fundo não corado, isso significa, evidentemente, que a emulsão é do tipo O/A; por outro lado, se for esse o resultado do ensaio com um corante hidrossolúvel a emulsão é do tipo A/O.

AGENTES EMULSIVOS

Os agentes emulsivos desempenham um papel da maior importância na emulsificação, pois não só facilitam a obtenção da fase dispersa como concorrem, igualmente, para a sua estabilização.

De facto, tratando-se de substâncias que reduzem a tensão interfasial entre a água e o óleo, diminuem a energia que é necessário despender para dispersar um líquido num outro.

Na realidade, um dos requisitos mais importantes a exigir de um agente emulsivo é o de ser capaz de formar rapidamente um filme resistente à volta de cada gotícula da fase dispersa, de modo a originar uma barreira que evite a coalescência dessas gotículas quando contactem umas com as outras. É de notar que tal filme pode ser representado por uma camada monomolecular, multimolecular ou por partículas sólidas finamente divididas, características que, como é evidente, dependem da natureza do agente emulsivo. Assim, o primeiro tipo de filme é originado pelos agentes aniónicos, catiónicos e não iónicos sintéticos, pelo colesterol e pela lecitina; o segundo tipo pela goma arábica e pela gelatina; finalmente, o terceiro tipo é originado pela bentonite, seegum e hidróxido de magnésio. Além disso, outra das características que um agente emulsivo deve ter é a de criar nas gotículas dispersas um potencial eléctrico adequado de modo a provocar a sua repulsão mutua.

Ora vejamos, uma emulsão é constituída por uma fase aquosa e outra oleosa, se adicionarmos um determinado composto a um sistema desta natureza, três hipóteses se poderão formular quanto à sua distribuição nas referidas fases: Dissolução total na parte aquosa, se a substância for hidrossolúvel; dissolução na camada oleosa, se for lipossolúvel, ou distribuição pelas duas fases, se o composto tiver uma constituição  química tal que uma parte da molécula seja solúvel na água e a outra solúvel nos óleos.

GIBBS estudou este fenómeno da absorção de uma substância em presença de duas fases e estabeleceu o conceito de que as moléculas dissolvidas numa ou nas duas fases podiam emigrar para a superfície ou interfase e criou o termo “excesso de superfície”.

Este fenómeno de migração traduz as três possibilidades de distribuição de um corpo quando adicionado a um sistema água-óleo e depende de certas características ffsico-químicas por ele apresentadas, as quais são determinadas, em última análise, pela sua estrutura química.

Classificação dos agentes emulsivos

Segundo MARTIN na obra American Pharmacy, os diversos emulgentes podem e devem diferenciar-se em dois grupos principais:

a)     os agentes emulsivos verdadeiros ou primários e

b)    os estabilizantes, agentes emulsivos auxiliares ou secundários.

Os agentes emulsivos primários são todos aqueles que actuam sobre a tensão superficial e são, por isso, os únicos que, simultaneamente, facilitam a obtenção de uma emulsão e promovem a sua estabilização, ao passo que os agentes secundários, porque são dotados de fracas propriedades emulsionantes, quando utilizados separadamente, apenas se limitam a concorrer para aumentar a estabilidade do produto por aumento da viscosidade da fase externa, uma vez associados a um agente primário.

Os agentes emulsivos primários podem dividir-se ainda em agentes de origem natural e agentes sintéticos, sendo de considerar, nesta última classe, os agentes aniónicos, catiónicos, anfólitos e não iónicos.

Exemplos. Agentes emulsivos sintéticos

Agentes de natureza química.

Aniónicos

Dioctilsulfossuccinalo de sódio

Monoestearatode glicerilo (Tegin) * a ...................................................... 5,5

Olealo de trietanolamina ................................................................................ 12

» » sódio.............................................................................................. 15

» » potássio ....................................................................................... 20

Sulfato de laurilo e sódio ............................................................................ 40 (aprox.)

Catiónicos

Brometo de cetiltrimelilamónio Etossulfato

de N-cetil-N-etilmortblínio

(Atlas G-263) h ........................................................................................ 25-30

Cloreto de benzaleónio (cloreto de zefiran) í- ............................................ 25-30

Cloreto de laurildimeiilben/ilamónio

Anfólitos

Trietanolaminalaurilalanina

Não ionicos

Monoleaío de sorbitano {Span 80) b .......................................................... 4,3

Monolaurato de sorbitano (Span 20) b ........................................................ 8,6

Monoestearaio de polioxietileno (Mirj 45) b .............................................. 11.1

Monolaurato de polioxietileno (Atlas G-2127) b ........................................ 12. X

Monoleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80) b ................................ 15,0

Monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20) b ............................ 16.7

Monolaurato de polictilenoglicol 400 d ...................................................... 13.1

Exemplo 2. Agentes emulsivos naturais (Nome, origem, tipo)

Colesterol  (Estcml encontrado na lanolina c em tecidos animais)   -  A/O

Extracto de malte (Proteínas, dextrina )         O/A

Gelatina (Po1ipépt idos,aminoícidos)          O/A

Gema de ovo (Lecitina, colesterol, proteínas)       O/A

Goma arábica  (Sais de potássio, cálcio e magnésio do ácido arábico)    O/A

Lanolina (Mistura complexa de álcoois e ácidos gordos da lã de carneiro)    A/O

Lecitina  (Foslblípidos dagema de ovo e do tecido nervoso)    O/A

Saponinas (Glucósidos não azotados das raízes de quilaia e de sénega)  O/A

Exemplo 3. Agentes emulsivos auxiliares

Ácido esteárico

Álcool cetílieo

Álcool estearílico

Alginato de sódio

Bentonite

Carboximetilcelulose

Espermacete

Goma adraganta

Hidróxido de magnésio

Metilcelulose

 

PREPARAÇÃO DE EMULSÕES

A preparação de emulsões está dependente da intervenção de um factor mecânico, o qual tem por f im dividir em pequenos glóbulos o líquido que há-de constituir a fase dispersa. Como já atrás tivemos ocasião de referir, esta acção mecânica deve ser completada com a presença de um agente emulsivo que actua com a dupla finalidade de facilitar a dispersão e formar uma película disposta à volta das gotículas dispersas, evitando, assim, a sua rápida coalescência.

Assim podemos dizer que a obtenção de uma emulsão envolve sempre a agitação dos dois líquidos a emulsionar depois de previamente adicionados de um ou vários cmulgentes, podendo tal agitação ser feita manualmente ou utilizando processos mecânicos.

Agitação manual

A agitação manual representa o método mais simples para a obtenção de emulsões, sendo aquele que geralmente se utiliza na oficina farmacêutica onde estas fórmulas se preparam em pequenas quantidades e se destinam, invariavelmente, a serem consumidas em curto prazo de tempo.

Desta forma, pode obter-se facilmente uma emulsão agitando os líquidos e o agente emulsivo num recipiente que se enche parcialmente, como um frasco ou um balão rolhados. É da maior importância que o vaso a utilizar nesta operação tenha uma capacidade tal que nunca fique cheio com a mistura a emulsionar, pois é absolutamente necessário que haja espaço suficiente para que o líquido que irá formar a fase dispersa possa esparrinhar livremente e se fraccione em pequenas gotas. Além disso, tem-se verificado que em muitos casos é mais vantajoso agitar a mistura intermitentemente, alterando a agitação com períodos de repouso.

Agitação mecânica

A agitação mecânica c o processo geralmente utilizado sempre que se trate de preparar quantidades razoáveis destes produtos, mas, como os agitadores existentes se adaptam a todas as condições de trabalho, é frequente recorrer-se a este tipo de agitação na preparação de pequenas quantidades de uma emulsão nos laboratórios farmacêuticos.

Tais aparelhos vão desde o batedor de claras de ovo, accionado manualmente, até aos misturadores e batedores eléctricos de uso doméstico, providos de pás dos mais variados feitios, girando a velocidades controláveis.

Homogeneizadores

A indústria fornece máquinas especialmente criadas para aumentarem c uniformizarem o grau de divisão das partículas da fase dispersa, as quais são designadas por homogeneizadores. Na realidade, acontece que as emulsões, quer sejam preparadas manual ou mecanicamente, contêm sempre glóbulos cujas dimensões estão longe de serem uniformes, e a função deste tipo de maquinaria é a de fragmentar os glóbulos maiores, concorrendo, assim, para reduzir os limites entre os diâmetros das gotículas da fase dispersa, obtendo-se, com o seu emprego, uma dispersão mais homogénea, a qual se traduz na obtenção de emulsões mais estáveis e de melhor aspecto.

ESTABILIDADE DAS EMULSÕES

Qualquer que seja a finalidade a que se destine uma emulsão, esta deve manter--se estável durante um prazo mais ou menos longo.

Todavia, apesar dos cuidados postos na execução de uma fórmula destas, acontece, por vezes, que ela se altera algum tempo após a sua preparação. Excluindo as alterações de ordem microbiana, que não interessa considerar neste momento, podemos agrupar em três categorias essas alterações:

1) floculação e formação de creme; 2) coalescência e separação das fases; 3) alterações físicas e químicas diversas.

Dado que a ocorrência de qualquer destes fenómenos modifica mais ou menos profundamente a estabilidade das emulsões, é do maior interesse que o farmacêutico os conheça e saiba como evitá-los ou corrigi-los, de modo a estar apto a preparar fórmulas que satisfaçam plenamente ao fim a que se destinam.

Floculação e formação de creme

A floculação consiste na reunião de vários glóbulos da fase dispersa em agregados ou flóculos, os quais, devido às suas maiores dimensões, sedimentam ou sobem à superfície da emulsão mais rapidamente que as partículas dispersas consideradas individualmente.

Cronologicamente, a primeira fase da alteração corresponde ao aparecimento dos mencionados flóculos e só depois se observa a formação de creme, ou seja, a agregação dos flóculos previamente originados, os quais passam a constituir uma camada disposta à superfície ou no fundo da emulsão.

Do ponto de vista farmacêutico, a formação desta camada concentrada de glóbulos da fase dispersa é absolutamente reprovável, pois as emulsões em que se tenha registado o seu aparecimento perdem o aspecto homogéneo que normalmente as caracteriza. Desse facto resulta uma má aparência do produto e, o que é mais grave, a possibilidade de certas substâncias medicamentosas se concentrarem na referida camada, sendo de admitir que, em tal circunstância, uma fracção do medicamento contenha a totalidade ou quase totalidade de alguns princípios que nele figurem.

Deste modo, se uma emulsão em que tenha ocorrido esta alteração se destina a ser administrada em várias porções, o doente corre o risco de, numa delas, ingerir uma quantidade excessiva de certos fármacos desde que a medição de cada dose não seja precedida de uma agitação conveniente.

O uso de várias substâncias, designadas por agentes emulsivos secundários, cuja função é a de aumentar a viscosidade da fase externa, contribui para retardar o aparecimento de creme. Os produtos usualmente empregados como agentes espessantes, constam acima (Agentes emulsivos auxiliares). Porem, a sua utilização impõe, no entanto, a observância de certas precauções, pois poderá acontecer que um determinado agente flocule por acção de algum dos constituintes da emulsão e, se isso se verificar, obter-se-á um efeito contrário ao pretendido.

Correcção: admite-se que no estado de creme as partículas que se aglomeraram, de modo a constituírem uma emulsão concentrada, ainda estão rodeadas por uma película de emulgente, podendo, por conseguinte, serem novamente dispersas por simples agitação.

Coalescência e separação das fases

Este tipo de alteração é muito mais profundo que o anterior, pois trata-se de um processo irreversível e, como tal, uma vez registado não mais permite a recomposição da emulsão.

No caso presente dá-se a coalescência ou reagrupamento dos glóbulos da fase dispersa e a breve trecho a emulsão desfaz-se, significando isto que as suas fases se separam completamente, de modo a formarem duas camadas distintas.

Correcção: Quando tal acontece, uma nova agitação é incapaz de tornar a dispersar as fases uma na outra, o que só é possível obter-se se adicionarmos à mistura mais agente emulsivo.

Relação entre o volume das fases

A relação entre o volume das fases, isto é, os volumes relativos de água e de óleo que figurem numa emulsão pode, igualmente, exercer uma certa influência na estabilidade da preparação. De facto, OSTWALD e outros mostraram que, se se tentar incorporar mais de 74% de óleo numa emulsão do tipo O/A, os glóbulos de óleo coalescem na maioria das vezes, desfazendo-se a emulsão. Este valor, denominado ponto crítico, representa a concentração da fase interna para além da qual um agente emulsivo é incapaz de originar uma emulsão estável do tipo pretendido.

Acontece, no entanto, ser possível obterem-se emulsões estáveis cm que a fase interna é superior a 74% do total da emulsão, mas tal facto deve-se à circunstância de nesses casos as partículas dispersas se apresentarem com formas e dimensões irregulares, só assim se compreendendo o aumento do ponto crítico, pois este, como é sabido, foi calculado partindo da premissa de que todos os glóbulos dispersos são esféricos.

De um modo geral, as emulsões mais estáveis correspondem a uma relação do volume das fases de 1:1, podendo dizer-se que a maioria destas preparações respeita tal regra, aliás descoberta empiricamente há já muitos anos pelos primeiros preparadores de emulsões.

Inversão das fases

Também a inversão das fases pode representar um papel importante na estabilidade das emulsões, entendendo-se por tal fenómeno a transformação de uma emulsão O/A em outra A/O, ou vice-versa. Do ponto de vista prático, a inversão das fases tanto pode traduzir-se num prejuízo como num benefício, dependendo isso do facto de ocorrer ocasionalmente ou ser provocada intencionalmente e com determinados fins.

Assim, por exemplo, se tivermos uma emulsão O/A estabilizada com um sabão de sódio, podemos invertê-la numa outra do tipo A/O, por adição de cloreto de cálcio, pois nestas condições o emulgente passará a ser um sabão de um metal bivalente.

O mesmo fenómeno de inversão poderá ser provocado alterando a relação do volume das fases. Suponhamos que se pretendia obter uma emulsão O/A e que misturávamos um emulgente hidrófilo com o óleo e uma pequena quantidade de água. Uma vez que o volume de água seja pequeno em relação ao do óleo, a agitação provocará, forçosamente, a dispersão da água no óleo, apesar de o agente emulsivo originar, normalmente, a formação de um sistema contrário. À medida, porém, que a primeira emulsão vai sendo gradualmente diluída com água, chega-se a um momento em que o ponto de inversão é atingido, e desde aí a emulsão passa a ser do tipo O/A.